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Impressum
Detergentienwirkung des Lipofuszin-Fluorophor A2-E auf verschiedene Membranen des retinalen Pigmentepithels
1Schütt F., 2Bergmann M., 2Kopitz J., 1Holz F. G.
1Universitäts-Augenklinik, INF 400 und 2Institut für Pathochemie, INF 220/221, D-69120 Heidelberg
Hintergrund: Zahlreiche Formen der Makuladegeneration gehen mit
einer exzessiven Akkumulation von Lipofuszin im retinalen Pigmentepithel
(RPE) einher. A2-E, ein Fluorophor von Lipofuszin, hemmt den lysosomalen
Stoffwechsel und wirkt toxisch bzw. phototoxisch. Die zugrundeliegende
Struktur des A2-E läßt ebenfalls eine Detergentien-Wirkung
auf Membranen des RPE vermuten. Mit Hilfe von Latenzmessungen wurde die
für eine Membranschädigung benötigten A2-E-Konzentrationen
bestimmt.
Methoden: Humane RPE-Zellen der Zellkultur wurden mittels Stickstoffkavitation
aufgeschlossen und der postnukleäre Überstand mittels Ultrazentrifugation
fraktioniert. An isolierten Lysosomen, Mitochondrien, Golgi/ Endoplasmatisches
Retikulum (ER) und Plasmamembranen wurde die Detergentienwirkung des A2-E
anhand von Latenzmessungen ermittelt.
Ergebnisse: Folgende A2-E Konzentrationen wurden für die Membrandesintegration
ermittelt: Mitochondrien 1-2 µM, Lysosomen 2 µM, Golgi/ER
10 µM und Plasmamembranen ab 100 µM.
Schlußfolgerung: Die verschiedenen Membranen der RPE-Zelle
weisen eine unterschiedliche Empfindlichkeit bezüglich der Detergentienwirkung
von A2-E auf. Nach initialer Speicherung von A2-E in den Lysosomen werden
nach Erreichen der kritischen Konzentration durch Ruptur lysosomale Hydrolasen
freigesetzt, die eine direkte toxische Wirkung entfalten und Apoptose
auslösen können. Freigesetztes A2-E erreicht auf diesem Wege
mitochondriale Membranen und führt sekundär zu deren Schädigung.
Herabgesetzte ATP-Produktion und mitochondrial ausgelöste Apoptose
wären die Folge. Ruptur von Membranen des Golgi/ER und Plasmamembranen
sind aufgrund der benötigten hohen A2-E Konzentrationen unwahrscheinlich.
Mit Unterstützung der DFG (Ho 1926/2-1), DFG-Schwerpunktprogramm
AMD (SPP 1088), Forschungsförderng Baden-Württemberg 500/2000