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Der Retinoid-Lipofuszinbestandteil A2-E hemmt Phagozytose und Autophagie humaner retinaler Pigmentepithelzellen
1Schütt F., 2Kopietz J., 1Holz F. G.,
1Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Universitäts-Augenklinik (Heidelberg)
2Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Abteilung für Pathochemie und Neurochemie (Heidelberg)
Hintergrund: Bei der Pathogenese der AMD spielen Ablagerung von Stoffwechselprodukten innerhalb der Bruchschen Membran in Form fokaler, basal laminarer und linearer Drusen eine zentrale Rolle. Hierzu könnte u.a. eine Hemmung der Phagozytose und Autophagie des RPE mit konsekutivem inkomplettem Abbau durch toxische Bestandteile von Lipofuszin im lysosomalen Kompartiment beitragen. Wir untersuchten die Wirkung des Retinoid-Bestandteils A2-E von Lipofuszins auf Phagozytose und Autophagie humaner RPE-Zellen.
Methode: Aus Schweineaugen isolierte Photorezeptoraußensegmente (ROS) wurden mittels der Iodobead-Methode radioaktiv markiert und in die Zellkultur A2-E beladener humaner RPE-Zellen gegeben. Kontrollen erhielten kein A2-E. Phagozytoseraten errechneten sich aus der Abnahme der Radioaktivität im Medium. Intrazelluläre Speicherung phagozytierten Materials konnte anhand der intrazellulären Radioaktivität bestimmt werden. Autophagieraten konnten mittels Pulse-Chase-Experimenten an [3H]-Leucin markierten und A2-E beladenen RPE-Zellen untersucht werden. Die Autophagie wurde hierbei mit 10mM 3-Methylamin gehemmt.
Ergebnisse: Innerhalb von 24 Stunden phagozytierten Kontrollen 40% der ROS und verstoffwechselten diesen Anteil intrazellulär vollständig. A2-E-behandelte Zellen hingegen nahmen nur 14% der ROS auf und konnten lediglich 5% abbauen. Die Autophagieraten waren in Gegenwart von A2-E signifikant reduziert.
Schlussfolgerungen: Phagozytose und Autophagie werden durch den Lipofuszinbestandteil A2-E deutlich gehemmt. Stoffwechselprodukte könnten so in der Folge intra- bzw. extrazellulär akkumulieren und zu Funktionsstörungen im Bereich der äußeren Netzhaut beitragen. Dies stünde in Übereinstimmung mit in vivo Beobachtungen herabgesetzter Photorezeptorfunktion in Arealen mit vermehrter RPE-Lipofuszinspeicherung bei AMD. Mit der Kenntnis der molekularen Mechanismen ergeben sich neue therapeutische Perspektiven.