Programm & Abstracts                 "Innovationen in der Augenheilkunde"

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Zwischenauswertungen kontrollierter klinischer Studien - Ende eines Tabus!

1Kersten-Gomez I., 2Krummenauer F.,
1Johannes-Gutenberg-Universität, Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde (Mainz)
2Johannes-Gutenberg-Universität Mainz, Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) (Mainz)

Hintergrund: Zusammenstellung der legitimen Möglichkeiten von geplanten und nicht geplanten Zwischenauswertungen kontrollierter klinischer Studien im Hinblick auf GCP („Good Clinical Practice“) zur Optimierung der Patientensicherheit sowie der Budget- und Zeitplanung; exemplarische Illustration der Möglichkeit, eine Studie vor vorzeitigem Ende mit nicht-signifikantem Ausgang nur aufgrund unterschätzter Fallzahlen mittels einer Zwischenauswertung „retten“ zu können.
Methode: Vor allem in Studien der Phase III und IV etwa zur Bewertung prophylaktischer Medikation gegenüber einer Glaukomprogression müssen nicht selten enorme Fallzahlen rekrutiert werden, um eine statistische und klinische Signifikanz erlangen zu können. Oft muss daher jahrelang gewartet werden, bis eine Abschluss-Analyse möglich ist. In diesem Sinne wäre es von Interesse – aber nicht ohne weiteres legitim – eine Zwischenanalyse der Daten während der laufenden Studie vorzunehmen. Dazu gibt es im wesentlichen zwei Ansätze: Durch ein vom Studienleiter und Sponsor unabhängiges „Safety Board“ können jederzeit entblindete Zwischenanalysen einer Studie durchgeführt werden, um die maximale Patientensicherheit der Studienteilnehmer zu sichern. Für den Sponsor wäre aber auch die Möglichkeit geplanter und genau im zeitlichen und finanziellen Ablauf der Studie einkalkulierter Zwischenauswertungen interessant, um gegebenenfalls die Studie bei zu geringer statistischer Power verlängern oder auch bei offensichtlich starken Therapieunterschieden vorzeitig mit einem signifikanten Ergebnis abbrechen zu können. Am Beispiel der Planung einer kontrollierten zweiarmigen Studie aus dem Bereich der Glaukomtherapie sollen dazu der logistische Einbezug und die Konsequenzen dieser geplanten Zwischenauswertungen für eine Studie illustriert werden. Dabei werden die Ansätze nach Pocock (gruppensequentielles Design) und nach Bauer (adaptives Design) gegenübergestellt hinsichtlich ihrer Vor- und Nachteile für Budget- und Zeitplanung der Studie.
Ergebnisse: Während bei gruppensequentiellen Designs eine fixe Gesamtfallzahl der Studie bereits vor Beginn feststeht, die bei Stop nach einer Zwischenauswertung deutlich unterschritten werden kann, ist die Gesamtfallzahl bei adaptiven Designs nicht gut vorhersagbar, da die Planung der Fallzahl nach einer Zwischenauswertung explizit von deren Ergebnis abhängt. Die resultierende höhere Flexibilität in der Planung folgender Studienstufen wird also erkauft durch eine merklich schwerere Budgetplanung. Beide Designs haben jedoch den Vorteil, dass im Falle sehr deutlicher Therapieunterschiede die Studie gestoppt werden kann mit einem signifikanten Ergebnis, sodass keine Patienten mehr in einen unterlegenen Studienarm randomisiert werden müssen. Speziell bei adaptiven Designs ist sogar der konfirmatorische Abbruch mit einem Negativergebnis möglich, wenn die Therapie-Unterschiede merklich geringer ausfallen als erwartet.
Schlussfolgerung: Zusätzlich zu den nach GCP stets ratsamen Zwischenauswertungen durch Safety Boards sind auch Interimanalysen durch den Sponsor zu geplanten Zeitpunkten innerhalb der Studie legitim, sofern diese bei Planung von Studiendesign und Fallzahl berücksichtigt und im Studienprotokoll präzise fixiert werden.

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