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Die diabetische retinale Leukostase verursacht über einen FAS-vermittelten Signalweg den Endothelzelltod bei diabetischer Retinopathie
1Poulaki V., 1Adamis A., 2Joussen A. M.,
1Harvard Medical School, Massachussets Eye and Ear Infirmary (Boston)
2Universität zu Köln, Zentrum für Augenheilkunde, Abteilung für Netzhaut- und Glaskörperchirurgie (Köln)
Hintergrund: Die erhöhte Leukozytenadhäsion bei der diabetischen Retinopathie ist mit einer Minderdurchblutung von Kapillargefäßen sowie einer erhöhten Gefäßleckage assoziiert und korreliert mit einer erhöhten retinalen Expression von ICAM und CD18. Hier untersuchen wir die Mechanismen des Leukozyten-induzierten Endothelzelltodes in vitro und in vivo.
Methode: Eine diabetische Stoffwechsellage wird mittels STZ im Rattenmodell induziert. Die in vivo Analyse der Leukostase und des Endothelzelltodes erfolgt mittels ConcanavalinA Lectin und PI-Färbung. Durchflußzytometrisch wird die Oberflächenexpression von FasL, TRAIL, und den TRAIL Rezeptoren DR4, DR5 untersucht. In vitro wird die Interaktion zwischen Neutrophilen und Endothelzellen unter Zugabe von inhibotorischen Antikörpern (anti-Fas/ FasL/ DR4 oder /DR5) untersucht.
Ergbnisse: Die Anzahl der adhärierenden Leukozyten ist nach einer Woche Diabetes signifikant erhöht (p<0.005). PI positive Zellen finden sich in grupperit im Gefäßsystem. Neutrophile Granulozyten von diabetischen Tieren zeigen eine erhöhte Expression von FasL, aber nicht TRAIL oder TRAIL Rezeptor. In vitro können Neutrophile Granulozyten von diabetischen Tieren eine Apoptose in Endothelzellen erzielen (p<0.005). Die Hemmung von Fas/FasL, aber nicht TRAIL/DR4/DR5 mit spezifischen Antikörpern kann den Endothelzelltod verhindern.
Schlussfolgerungen: Diese Untersuchungen zeigen, daß neutrophile Granulozyten bei der diabetischen Stoffwechsellage FAS mediiert Apoptose in Endothelzellen induzieren können. Eine Inhibition der Leukozyten-Endothelinteraktion könnte ein effizientes Target zur Prophylaxe der diabetischen Retinopathie sein.