Pseudoexfoliationssyndrom: neue Erkenntnisse durch molekularbiologische Forschung

Schlötzer-Schrehardt U., Zenkel M., Naumann G. O. H.,
Friedrich-Alexander-Universität, Augenklinik (Erlangen)

Hintergrund: Beim Pseudoexfoliations (PEX)-Syndrom handelt es sich um eine genetisch determinierte generalisierte Störung der extrazellulären Matrixsynthese unklarer Ätiologie, die durch vermehrte Produktion und Ablagerung eines abnormalen extrazellulären Materials in intra- und extraokulären Geweben charakterisiert ist. Aufgrund von Ablagerungen des aberranten Matrixprodukts im Trabekelwerk und in Gefässwänden stellt das PEX-Syndrom einen wesentlichen Risikofaktor für die Entwicklung eines sekundären Offenwinkelglaukoms und für okuläre und systemische vaskuläre Komplikationen dar. Um die molekularen Ursachen dieser Matrixstörung aufzuklären, führten wir eine Analyse des Genexpressionsprofils in Geweben von PEX-Patienten durch.
Methoden: Verschiedene experimentelle Ansätze zur Analyse der differentiellen Genexpression in Geweben von PEX- und Kontrollpatienten umfassten cDNA-Arrays, subtraktive Hybridisierung und differentielles Screening, Northern Blots, RT-PCR und in situ-Hybridisierung.
Ergebnisse: Die differentielle Genexpressionsanalyse ergab bislang etwa 50 in PEX-Geweben differentiell exprimierte Gene, die u.a. Matrixkomponenten (z.B. Fibrillin-1, LTBP-1), Matrixassoziierte Enzyme (Transglutaminase-2, Matrixmetalloproteinasen und deren Inhibitoren TIMPs), Wachstumsfaktoren (z.B. TGF-ß1), Signaltransduktionsmoleküle (z.B. MAP-Kinase), Marker für zellulären Stress (z.B. Hitzeschockproteine, Apolipoprotein D, Clusterin), Marker für oxidativen Stress (z.B. 8-Isoprostaglandin-F2a, Glutathion-S-Transferase, Glutathion-Peroxidase), und DNA-Reparaturproteine (z.B. hmlh1) beinhalteten. Auf der Basis der Befunde konnte ein Pathogenesekonzept entwickelt werden, welches das PEX-Syndrom als eine besondere Form einer Elastose, einhergehend mit der vermehrten Produktion elastischer Mikrofibrillen durch ein breites Spektrum potentiell elastogener Zellen, beschreibt. Eine Überexpression von TGF-ß1, ein Ungleichgewicht zwischen Matrixmetalloproteinasen und TIMPs, exzessive Quervernetzungsprozesse sowie verstärkter oxidativer Stress scheinen an diesem fibrotischen Prozess kausal beteiligt zu sein.
Schlussfolgerungen: Die molekularbiologische Analyse des Genexpressionsprofils in PEX-Geweben führte zu einem besseren Verständnis der zugrundeliegenden pathogenetischen Prinzipien und zur Identifizierung von krankheitsrelevanten Schlüsselmolekülen (z.B. TGF-ß1, TIMP-1), die als diagnostische und prognostische Parameter sowie als therapeutische Ansatzpunkte dienen können.

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